La professoressa indaga le vulnerabilità epigenetiche delle cellule staminali invecchiate e propone nuove strategie di senolisi. All’evento “Senotherapeutics Revolution Forum” di Lugano presenterà uno studio sulle leucemie che potrebbe cambiare le scelte terapeutiche future.
Quali sono i meccanismi che regolano la senescenza cellulare? Raffaella Di Micco, professoressa associata di Patologia generale all’Istituto universitario di studi superiori IUSS di Pavia e group leader dell’istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (SR-TIGET), da anni studia questo tema con l’obiettivo di individuare strategie efficaci per eliminare le cellule senescenti. Di Micco presenterà un suo recente studio all’evento “Senotherapeutics Revolution Forum”, in programma il 30 giugno 2025 a Lugano, in Svizzera, che Longevity Journal ha contribuito a promuovere. Ecco la sua intervista in anteprima.
Quali sono i temi al centro del suo lavoro di ricerca?
Il mio laboratorio si occupa di comprendere i meccanismi che regolano la senescenza cellulare nel compartimento ematopoietico e in particolare in staminali sane e in contesti patologici legati a invecchiamento e cancro. Il nostro obiettivo finale è individuare strategie efficaci per eliminare le cellule senescenti. A tal fine, stiamo esplorando sia le loro vulnerabilità epigenetiche, sia sviluppando approcci innovativi di terapia genica.
Nel 2006 lei ha fatto un’importante scoperta relativa alla senescenza cellulare. Ce la può illustrare? Quali strategie terapeutiche ne sono derivate?
Durante il mio dottorato di ricerca, ho studiato i meccanismi molecolari attraverso i quali gli oncogeni attivati inducono danno al DNA e senescenza cellulare. Sono riuscita a dimostrare che l’iper-proliferazione incontrollata delle cellule che esprimono oncogeni porta, in ultima analisi, alla formazione di rotture del DNA e all’attivazione della senescenza come meccanismo soppressore dei tumori.
Dopo il dottorato, mi sono concentrata sullo studio delle alterazioni della struttura della cromatina durante la senescenza e ho scoperto che la formazione di eterocromatina indotta dagli oncogeni è una conseguenza dello stress da replicazione del DNA nelle cellule. Ho studiato come le alterazioni della cromatina possano portare a nuove terapie mirate, volte a ristabilire i normali pattern epigenetici in contesti.
Si può affermare che questi approcci abbiano rappresentato una delle prime forme di senolisi, sviluppate addirittura prima che il termine stesso “senolisi” venisse coniato e che il campo della ricerca si orientasse esplicitamente in questa direzione. In tal senso, hanno anticipato una linea di pensiero oggi centrale nella biologia dell’invecchiamento e della terapia antitumorale.
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Quali conseguenze ha il danno al DNA sul nostro organismo e sul nostro benessere?
Il danno al DNA rappresenta una delle principali minacce all’integrità del nostro genoma e può avere conseguenze profonde sul benessere dell’organismo. Quando le cellule non riescono a riparare correttamente le lesioni al DNA, possono andare incontro a senescenza, apoptosi o trasformazione maligna. Nel compartimento ematopoietico, che comprende le cellule staminali ematopoietiche (HSC) responsabili della produzione di tutte le cellule del sangue, il danno al DNA ha effetti particolarmente critici.
Le HSC sono cellule a lunga vita, dotate di elevata capacità replicativa: un accumulo di lesioni genetiche in queste cellule può compromettere la loro funzionalità, portando a una ridotta capacità rigenerativa del midollo osseo e, quindi, a condizioni come anemia, immunodeficienza o trombocitopenia. Inoltre, errori nei meccanismi di riparo del DNA nelle HSC possono favorire l’instabilità genomica, predisponendo allo sviluppo di neoplasie ematologiche come leucemie e linfomi. Ad esempio, traslocazioni cromosomiche e mutazioni acquisite in geni regolatori del ciclo cellulare o dell’apoptosi possono derivare da un danno al DNA non correttamente risolto e contribuire all’insorgenza della malattia.
Infine, il danno al DNA attiva una risposta infiammatoria cronica (chiamata “SASP”, cioè senescence associated secretory phenotype) che può alterare il microambiente del midollo osseo, compromettendo ulteriormente la funzione delle cellule staminali e promuovendo la senescenza di cellule vicine, amplificando il danno.
Quale obiettivo si pone con lo studio che presenterà a Lugano?
Nello studio che presenterò mi concentrerò sul ruolo della senescenza indotta da terapie (Therapy-Induced Senescence, TIS) nel contesto delle leucemie mieloidi acute (AML). Illustrerò come la TIS sia correlata a un rimodellamento dell’immunità adattativa, evidenziando i meccanismi alla base di questa interazione. Presenterò inoltre alcuni studi pilota focalizzati sul microambiente immunitario nella leucemia mieloide acuta (AML), con particolare attenzione a come interventi di tipo epigenetico possano modulare – e in alcuni casi ripristinare – risposte immunitarie compromesse. Lo studio ha forti implicazioni traslazionali e potrebbe guidare delle scelte cliniche di trattamento in pazienti con leucemia mieloide acuta.
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