Dall’invecchiamento cellulare alla speranza terapeutica: il biologo cellulare e principal investigator IFOM racconta la sua traiettoria nella ricerca, anticipando i contenuti della relazione al forum “Senotherapeutics Revolution” di Lugano.
Il prossimo 30 giugno, a Lugano, si terrà il forum internazionale “Senotherapeutics Revolution: Transforming Aging and Cancer Therapy”, dove scienziati e scienziate da tutto il mondo discuteranno le più recenti scoperte sulle terapie cellulari per l’invecchiamento e il cancro. Tra gli interventi più attesi figura quello del biologo cellulare esperto nello studio dei processi di invecchiamento delle cellule, Fabrizio d’Adda di Fagagna, principal investigator all’IFOM (Istituto di oncologia molecolare di Fondazione AIRC) dell’unità di ricerca “Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare” e dal 2012 Dirigente di Ricerca del CNR di Pavia, dove dirige un laboratorio dedicato allo studio del mantenimento della stabilità genomica. L’esperto presenterà a Lugano “Il ruolo della biologia dei telomeri nell’invecchiamento e nelle malattie” e illustrerà come l’accorciamento e il danno ai telomeri siano alla base della senescenza cellulare e di numerose patologie legate all’età. Mostrerà anche i risultati di un’innovativa terapia a base di RNA che, agendo selettivamente sulla risposta al danno del DNA nei telomeri, ha dimostrato efficacia in diversi modelli animali. Longevity Journal ha sostenuto la comunicazione del forum e ha intervistato d’Adda di Fagagna in anteprima.
Come mai ha scelto questo percorso scientifico e quali ritiene siano i punti fondamentali della sua carriera?
Ho studiato biologia all’Università di Trieste. La grande fortuna che ho avuto è che in quegli anni le Nazioni Unite avevano deciso di aprire un centro per la biotecnologia proprio a Trieste, un polo internazionale gemellato con Nuova Delhi. Quando ho letto sui giornali che stavano aprendo questo centro, mi sono letteralmente presentato a bussare alla porta: era ancora tutto in fase iniziale, i laboratori stavano nascendo. Mi sono presentato al direttore, Arturo Falaschi, che poi ho scoperto essere un luminare dell’ingegneria genetica. Lui mi ha accolto, e così ho svolto lì sia la mia tesi di laurea sia, successivamente, il mio dottorato, in collaborazione con la SISSA — la Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati di Trieste. Questo è stato il primo punto di svolta: avere la possibilità di lavorare in un ambiente altamente internazionale, innovativo e ben supportato. Il secondo momento decisivo è stato quando, dopo il dottorato, ho deciso di provare all’estero. Sono andato in un laboratorio a Cambridge, diretto da Steve Jackson — che poi è diventato Sir Jackson — una figura di primo piano che ha scoperto una nuova classe di farmaci contro il cancro. Il suo laboratorio era giovane, ma incredibilmente produttivo. Lì si studiava cosa succede al DNA quando si rompe, un tema centrale nel cancro, perché il DNA in quelle cellule è spesso danneggiato. In quel contesto ho compreso che il nostro genoma è organizzato in cromosomi con una struttura ben definita: inizio e fine, e queste estremità si chiamano telomeri. Ho scoperto che le estremità dei cromosomi, pur essendo frammenti di DNA, non vengono percepite dalla cellula come rotture e quindi non attivano una risposta al danno.
Immunocolorazione di neuroni motori umani dopo trattamento con radiazioni ionizzanti (2Gy) / Photogallery IFOM
È in quel periodo che è nato il suo interesse per i telomeri?
Sì, esatto. È lì che ho iniziato a occuparmi di telomeri. Studiando queste strutture, ho dimostrato che, quando diventano troppo corti o troppo erosi — cosa che avviene con l’invecchiamento — iniziano ad attivare una risposta cellulare come se fossero una vera e propria rottura del DNA. Ma è una risposta che non si riesce a spegnere, e questo allarme cronico è ciò che causa l’invecchiamento delle cellule, ovvero la senescenza cellulare. Da lì è iniziato il mio interesse per la biologia dei telomeri e per i meccanismi dell’invecchiamento cellulare.
Quali sono attualmente le principali linee di ricerca del suo laboratorio?
All’IFOM continuiamo a studiare cosa accade a una cellula quando il suo DNA viene danneggiato. Questo ci permette di investigare temi come il cancro, l’invecchiamento, ma anche — più recentemente — la neurodegenerazione e le infezioni virali. Per esempio, abbiamo scoperto che il virus SARS-CoV-2 rompe il DNA delle cellule che infetta e ne impedisce il riparo. Questo ci ha permesso di riconoscere nei telomeri un centro nevralgico della vulnerabilità genomica. Sono molto grato all’AIRC, l’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, che mi ha supportato fin dal mio rientro in Italia con un finanziamento specifico per l’avvio di nuovi laboratori, una sorta di “start-up grant”, e che continua a sostenerci ogni anno. Per quanto riguarda l’invecchiamento, invece, abbiamo osservato che esistono numerose malattie umane che sono direttamente collegate all’accorciamento prematuro dei telomeri: fibrosi polmonare, patologie del sangue, problemi a livello del midollo osseo. Abbiamo anche creato una start-up, “TAG Therapeutics” (TAG è un riferimento alla sequenza telomerica TTAGGG) che si occupa di sviluppare questo approccio per applicazioni cliniche. Con i nostri modelli animali, come topi e pesci affetti da mutazioni simili a quelle umane, abbiamo già verificato che spegnendo selettivamente la risposta al danno nei telomeri si ottengono miglioramenti significativi. In entrambi i casi, gli animali con telomeri troppo corti stavano meglio dopo il trattamento. Abbiamo quindi una validazione cross-species che ci dà grande fiducia per i prossimi passi.
Fra – Cellule BJ senescenti – Risposta al danno al DNA (DDR) ai telomeri / Photogallery IFOM
Illustrerà questi risultati anche a Lugano?
Sì, l’intervento sarà proprio dedicato a questo. Mostrerò come l’inibizione selettiva della risposta al danno al DNA, localizzata specificamente nei telomeri, sia una strategia terapeutica efficace nei modelli animali affetti da malattie legate ai telomeri. Non solo: in alcuni casi, nei topi wild type, abbiamo visto anche un prolungamento della durata della vita. È un risultato che ci ha sorpresi e che rafforza l’idea che intervenire su questi meccanismi possa avere benefici ampi. Il tema della senescenza cellulare e delle senoterapie è in piena evoluzione e può avere ricadute importanti non solo sull’invecchiamento, ma anche sul cancro, sulla neurodegenerazione e in molti altri contesti clinici. Credo che sentiremo risultati e approcci nuovi, che ci aiuteranno a ridefinire le strategie terapeutiche nei prossimi anni.
Come giudica il ruolo della ricerca scientifica in Italia, in particolare per quanto riguarda l’invecchiamento?
La ricerca di base in Italia è poco sostenuta, e questa è una realtà purtroppo evidente. L’AIRC fa un lavoro straordinario sul cancro, ma per le malattie legate all’invecchiamento è difficile trovare fondi e continuità. Negli ultimi anni siamo stati fortunati perché, grazie al PNRR, abbiamo ricevuto finanziamenti importanti provenienti dall’Europa. È nato un partenariato esteso, una rete che coinvolge molte università italiane, con l’obiettivo di fare ricerca congiunta. Ha dato ottimi risultati. Tuttavia, questo progetto è destinato a concludersi a fine 2025. Per molti di noi sarebbe un’occasione sprecata se tutto si chiudesse così. Pensiamo che questo sia il momento giusto per persuadere il governo che l’invecchiamento è un tema centrale per l’Italia. Siamo un Paese che invecchia rapidamente, con una popolazione sempre più anziana e sempre meno giovani. Diventerà — anzi, lo è già — un tema sociale, medico, economico e politico. Per questo molti di noi stanno spingendo affinché nasca un Istituto Italiano per la Ricerca sull’Invecchiamento. In altri Paesi europei ed extraeuropei esistono istituti dedicati, in Italia no. Sarebbe fondamentale colmare questo vuoto per dare continuità alla ricerca che stiamo facendo e per preparare il nostro Paese ad affrontare le sfide del futuro.
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